Artikkelit

Gammakuvaus luustometastasoinnin arvioinnissa
ESKO VANNINEN - ESA AHONEN - RISTO JOHANSSON - ESKO LÄNSIMIES

Luuston gammakuvaus on ensisijainen tutkimus eri syöpäsairauksien luustometastaaseja etsittäessä ja seurattaessa. Sen merkittävimpiä etuja ovat hyvä sensitiivisyys ja mahdollisuus kuvata koko luusto yhdellä kertaa. Kuvaukset on kuitenkin kohdennettava entistä harkitummin. Niitä tulisi pääsääntöisesti tehdä vain silloin, kun tuloksilla on vaikutusta hoitoratkaisuihin tai kun potilaalla on luustometastaaseihin viittaavia oireita tai löydöksiä. Epävarmat patologiset gammakuvauslöydökset on varmistettava muilla kuvantamismenetelmillä tai luubiopsialla. Jos epäillään, että potilaalla on merkkiainekertymiä aiheuttava muu sairaus, syövän toteamishetkellä tehty luuston gammakuvaus helpottaa myöhempien tutkimusten tulkintaa.

Luuston gammakuvaus on yleisimpiä isotooppilääketieteen tutkimusmenetelmiä (1). Vuonna 1983 Suomessa tehdyistä lähes 17 000:sta luuston gammakuvauksesta (2) voidaan arvioida vähintään kolme neljäsosaa tehdyn luustometastaasien epäilyn vuoksi. Tutkimuksen etuna muihin menetelmiin verraten on sen suuri sensitiivisyys, jonka ansiosta patologisia luustomuutoksia on mahdollista todeta jo metastasoinnin varhaisvaiheessa. Toisaalta spesifisyys on pienempi ja voimakkaasti riippuvainen löydöksen tulkitsijan kokeneisuudesta.

Tässä katsauksessa tarkastellaan luuston gammakuvauksen perusteita ja löydösten tulkintaan liittyviä ongelmia onkologiassa sekä arvioidaan tutkimuksen käyttöä tavallisimmissa syöpäsairauksissa. Radioisotooppitutkimusten merkitystä syöpätaudeissa ovat suomalaisessa kirjallisuudessa käsitelleet aiemmin Paul ym. (3) ja Iuuston gammakuvausta yleensä Karjalainen ja Länsimies (4) sekä Jalovaara ym. (5).
MERKKIAINEET
Hyvän luustomerkkiaineen ominaisuuksia ovat spesifinen kertyminen tunnetulla mekanismilla luustoon, hyvä luutaustasuhde, gammakuvaukseen sopiva energia, pieni sädeannos ja merkkiaineen hyvä saatavuus (6). Teknetiumilla (99Tc) merkityt difosfonaattiyhdisteet täyttävät nämä vaatimukset varsin hyvin. Eniten käytetty yhdiste on 99mTcmetyleenidifosforiaatti (99mTc-MDP). 99mTc-difosfonaattien kertyminen luustoon lisääntyy luun kalsiumpitoisuuden kasvaessa (7), Merkkiaineen paikalliseen kertymään vaikuttavat luun verenkierto ja aineenvaihdunta.

Luustometastaaseissa korjaava luun uudismuodostus on vilkastunut, ja metastaasien kuvantuminen perustuu tähän. jo 5-10 %:n lisäys luun aineenvaihdunnassa riittää (8). Röntgenkuvassa luustometastaasi näkyy vasta, kun luun mineraalipitoisuus on vähentynyt noin 50 % ja muutoksen koko on 1,0-1,5cm (9). Täten aineenvaihdunnan poikkeavuus näkyy gammakuvissa jopa 12-18 kuukautta aikaisemmin kuin röntgenkuvissa (10,11). Merkkiainekertymä ei kuitenkaan ole spesifinen etäpesäkkeille, vaan sitä esiintyy myös murtumien yhteydessä, tulehduksissa, kasvukaudella luiden epifyyseissä sekä eräissä aineenvaihduntasairauksissa.





KUVAUSTEKNIIKKA
Merkkiaine (500-800 MBq) annetaan ruiskeena laskimoon. Luustoon sitoutumaton osa erittyy virtsaan, ja heikentynyt munuaistoiminta huonontaa siksi luu-taustasuhdetta ja kuvien laatua. Potilas on siksi syytä nesteyttää ennen kuvausta. Kuvaus tapahtuu potilaan iästä ja munuaistoiminnasta riippuen 2-4 tunnin kuluttua merkkiaineinjektiosta.

Joissakin tapauksissa erotusdiagnostiikkaa voi helpottaa kolmivaiheinen kuvaus, jonka avulla voidaan arvioida luun verenkiertoa. Tällöin merkkiaineen kulkua seurataan jo ennen tavanomaista myöhäiskuvausta ensin injektiovaiheessa (valtimoverenkierto) ja sitten muutamaa minuuttia myöhemmin, kun merkkiaine ori jakaantuneena koko elimistön veritilavuuteen. Tästä tekniikasta on hyötyä toisaalta iskeemisen luuvaurion ja toisaalta tulehduksissa usein esiintyvän hyperemian osoittamisessa.

Gammakuvauksen yksi etu on se, että potilaan koko luusto saadaan kuvatuksi samalla kertaa. Tutkimus tulostetaan joko suoraan kuviksi (kuva 1) tai tallennetaan tietokoneeseen, mikä mahdollistaa kuvien käsittelyn jälkeenpäin. Tarvittaessa kuvaus voidaan tehdä myös yksifotoniemissiotomografiana (SPECT). Gammakuvaus kestää kuvien määrästä ja laadusta riippuen 15-45minuuttia.

LUUSTOMETASTAASEIHIN VIITTAAVAT LÖYDÖKSET
Poikkeavien merkkiainekertymien arviointi vaatii kokemusta (taulukko 1). Vain 6-8% luustometastaaseista on yksittäisiä (11). Toisaalta syöpäpotilaiden yksittäisistäkin patologisista gammakuvauslöydöksistä noin puolet osoittautuu myöhemmin pahanlaatuisiksi (10). Yli 90 % luustometastaaseista on keskeisen luuston alueella ja noudattaa punaisen luuytimen jakaantumista (8). Tämä on tyypillistä mm. rinta- ja eturauhassyövässä (12). Sen sijaan mm, keuhkosyövät voivat lähettää metastaaseja myös raajojen perifeerisempiin luihin (11,12). Gammakuvauslöydöksistä ei kuitenkaan voida päätellä primaarituumorin sijaintia ja laatua,

Luustometastasoinnin arviointi perustuu patologisten muutosten määrään, sijaintiin, muotoon ja voimakkuuteen (10) (taulukot 2 ja 3). Harvoja poikkeuksia lukuunottamatta luustometastaaseihin liittyy aina kiihtynyt luun uudismuodostus. Siksi että pesäkkeet näkyvät gammakuvauksessa yleensä korostuneina kertyminä (hot spot), vaikka röntgenkuvassa muutos näyttäisikin osteolyyttiseltä. Röntgenlöydös määräytyy sen mukaan, hallitseeko etäpesäkkeessä uudisluunmuodostus vai osteolyysi (13).


Taulukko 1. Luuston patologisten gammakuvauslöydösten erotusdiagnostiikka
Metastasointi

Degeneratiivinen muutos

Trauma

Leikkaus, sädehoito

Artriitti

Tulehdukset

Pehmytosamuutos

Aineenvaihduntasairaus

Primaari luutumori

Luuinfarkti

Artefakta (injektio, virtsa, vierasesine)

Taulukko 2. Tärkeimmät metastasointiin viittaavat löydökset luuston gammakuvauksessa
Korostunut, paikallinen kertymä (hot spot)

Laaja-alainen kertymä (superscan)

Puutosalue (cold spot)

Taulukko 3. Luuston gammakuvauslöydösten tulkinta epäiltäessä metastasointia
Useita kertymiä: useita metastaaseja

Yksittäinen kertymä tai puutosalue: yksittäinen metastaasi todennäköinen (Suositellaan jatkotutkimuksia: ks. taulukko 4)

Epätyypillinen löydös: luustometastasointia ei voi varmasti sulkea pois

Normaali löydös: ei todettavia luustometastaaseja



Laajalle luustoon levinneeseen syöpään voi liittyä kauttaaltaan hyvin voimakas merkkiainekertymä, jossa koko luusto näkyy korostuneena (superscan). Tällainen löydös on tavallisin eturauhassyövässä ja viittaa taudin huonoon ennusteeseen. Myös eräät luuston aineenvaihduntasairaudet voivat aiheuttaa tämäntyyppisen löydöksen. Luustometastaaseissa merkkiainekertymä ei yleensä ole yhtä tasainen kuin aineenvaihduntasairauksissa ja munuaiset näkyvät huonommin (9).

Osa luustometastaaseista näkyy puutosalueina (cold spot). Puutosalueena näkyvää osteolyyttistä keskiosaa voi ympäröidä uudisluun muodostuksesta johtuva rengasmainen kertymä tai etäpesäke voi olla kokonaan merkkiainetta keräämätön (10). Luuston gammakuvia arvioitaessa kiinnitetään huomiota kaikkiin kolmeen patologiseen löydöstyyppiin eikä yksinomaan haeta paikallisia korostuneita kertymiä.
Yksittäisen poikkeavan löydöksen etiologian varmistamiseksi otetaan yleensä röntgenkuva. Sen perusteella päätetään mahdollisesta biopsiasta, tietokonekerroskuvauksesta tai seurannasta (14). joissakin tapauksissa voi magneettikuvaus olla aiheellinen (15).

Vääriä negatiivisia gammakuvauslöydöksiä on todettu alle 3 %:ssa tapauksista (16). Ne liittyvät osteolyyttisiin muutoksiin, joita esiintyy hematologisten syöpien, nopeasti kasvavien anaplastisten syöpien ja hyvin pitkälle levinneiden luustometastaasien yhteydessä. Jos kliininen epäily luustometastasoinnista on vahva, otetaan potilaan oireisista alueista joka tapauksessa röntgenkuvat ja tarvittaessa tehdään muitakin jatkotutkimuksia.

Laaja-alaisesti luuytimeen levinneeseen syöpään liittyy tyypillinen gammakuvauslöydös, jossa pitkien luiden päät korostuvat ja lisäksi näkyy usein tyypillinen pallomainen kertymä (9). Keuhkosyöpään voi liittyä hypertrofinen pulmonaalinen osteoartropatia (HPOA). Siinä luuston gammakuvauslöydös vaihtelee paikallisista, ketjumaisista kertymistä ranteissa ja säärissä aina laaja-alaisiin pitkien luiden kertymiin saakka. Tyypillisesti kertymät häviävät primaarituumorin poiston jälkeen nopeasti, jopa kuukaudessa (10).

Myös eräät pehmytosatuumorit keräävät difosfonaattiyhdisteitä. Siksi luustokuvia arvioitaessa on kiinnitettävä huomiota myös patologisiin. pehmytosamuutoksiin. Virtsateiden poikkeava toiminta on usein todettavissa, koska merkkiaine erittyy osittain virtsaan. Samassa kuvauksessa ja samalla merkkiaineella voidaan tehdä myös munuaisten dynaaminen gammakuvaus, josta on hyötyä mm. eturauhassyöpään mahdollisesti liittyvän virtsatietukoksen osoittamisessa.

KÄYTTÖALUEET TAVALLISIMMISSA SYÖPÄSAIRAUKSISSA
Luuston gammakuvauksen tarpeellisuudesta rinta-, keuhko- ja eturauhassyövän toteamisvaiheessa ja seurannassa on viime vuosina esitetty kriittisiä kannanottoja. jos luustometastasointi on syövän toteamisvaiheessa epätodennäköistä, ei gammakuvauksella ole useimpien potilaiden hoidon valinnassa merkitystä. Päinvastoin siinä saatetaan todeta virheellisesti metastaaseiksi tulkittavia kertymiä ja siten joutua tarpeettomiin jatkotutkimuksiin tai valita väärä hoitolinja. Syövissä, joissa luustometastasointi ori tavallinen löydös toteamisvaiheessa, kuvaus tehdään, jos löydöksellä on vaikutusta hoidon valintaan.

Luuston säännöllisten gammakuvausten tarpeellisuus syöpäpotilaiden seurannassa riippuu siitä, miten luustometastasoinnin todennäköisyys lisääntyy syövän keston pidentyessä ja onko löydöksellä vaikutusta hoitoratkaisuihin. Jos potilaalla on oireita tai jos jokin muu seikka viittaa mahdolliseen luustometastasointiin, tutkimus tehdään. On huomattava, että esimerkiksi seerumin suurentuneeseen kalsiumin tai alkalisen fosfataasin pitoisuuteen on muitakin syitä kuin luustometastasointi (10).
Jos kuvausta käytetään potilaiden seurannassa, on vuoden kuvausväli sopiva. Ongelmatapauksissa kuvaus voidaan tehdä puolivuosittain. On harvinaista, että löydös muuttuu merkittävästi alle kolmen kuukauden kuluessa.

Rintasyöpä
Jopa 50-85%:lla rintasyöpäpotilaista on kuollessaan luustometastaaseja (10). Rintasyövän toteamisvaiheessa niiden esiintyminen riippuu levinneisyysasteesta. Paikallisissa syövissä (asteet 1 ja 11) esiintyvyys on vaihdellut eri tutkimuksissa laajasti (0-32 %), keskimääräiset esiintyvyysluvut ovat olleet vain 4 % (aste I) ja 7 % (aste II). Suuri vaihtelu johtuu ainakin osittain erilaisista tulkintakriteereistä. Paikallisesti levinneessä rintasyövässä (aste III) luustometastaaseja esiintyy taudin toteamishetkellä eri tutkimusten mukaan noin 30 %:lla potilaista. Rintasyövän uusiutuessa jopa 50 %:lla potilaista todetaan ensimmäiset muutokset luustosta (11,17). Potilaista, joilla ei taudin toteamisvaiheessa ole luustometastaaseja, 15-20 %:lla niitä ilmenee 3-8 vuoden kuluessa tästä (11).
Ruotsissa viisi vuotta sitten tehdyn selvityksen mukaan lähes 90 %:lla rintasyöpäpotilaita hoitavista kirurgisista yksiköistä oli mahdollisuus luuston gammakuvaukseen (18). Noin joka kolmas sairaala käytti tätä rutiinitutkimuksena rintasyövän toteamisvaiheessa. Sen sijaan seurannan aikana näitä kuvauksia tehtiin säännöllisesti kaikille potilaille vain 10-15 %:ssa sairaaloista. Äskettäin julkaistun laajan seurantatutkimuksen perusteella ei kaikkien potilaiden luuston gammakuvauksilla rintasyövän toteamisvaiheessa saavuteta oleellisesti parempaa tulosta luustometastasoinnin toteamisessa kuin pelkästään kliinisin perustein tehdyillä gammakuvauksilla (19).

Koska luustoon metastasoineen rintasyövän kuratiiviset hoitotulokset ovat osoittautuneet vaatimattomiksi ja koska toisaalta oireettomien luustometastaasien hoito ei paranna ennustetta (13), on monin paikoin luovuttu rutiinimaisista luuston gammakuvauksista rintasyövän toteamisvaiheessa sekä samoin määräaikaisista kuvauksista seurannan aikana (10,13,17).
Eturauhassyöpä
Myös eturauhassyövässä luustometastaasit on todettu ruumiinavausaineistojen perusteella tavallisiksi (50-70 %) (10).
Toisin kuin rintasyövässä, luustometastasointi on eturauhassyövässä tavallista jo sairauden toteamishetkellä (30, 51%) (10, 13). Vähän erilaistuneet eturauhassyövät lähettävät luustometastaaseja herkemmin kuin pitkälle erilaistuneet. Myös taudin levinneisyysaste toteamishetkellä korreloi luustometastaasien esiintyvyyteen, väärät negatiiviset gammakuvauslöydökset liittyvät laaja-alaisiin merkkiainekertymiin (superscan) ja niitä esiintyy alle 2 %:ssa tapauksista (13).
Kipua ja lisääntynyt seerumin hapan fosfataasi esiintyy vain 50-60 %:lla potilaista, joilla on luustometastaaseja (10). Siksi luuston gammakuvausta suositellaankin kaikille potilaille, joilta todetaan eturauhassyöpä (9,10,13). Luustoon levinneen eturauhassyövän hoitovasteen seurannassa gammakuvaus on rajallisesti käyttökelpoinen. Tuoreiden tutkimusten mukaan sen käyttö rutiinitutkimuksena kaikkien eturauhassyöpäpotilaiden seurannassa ei ole perusteltua (20,21).
Keuhkosyöpä
Ruumiinavausaineistoissa luustometastaaseja on todettu 30-50 %:lla keuhkosyöpäpotilaista (10). Luuston taholta oireettomista potilaista 4-19%:lla ja oireisista 32-50 %:lla on jo keuhkosyövän toteamishetkellä todettavissa luustometastasointi (10,11,17). Luustoon metastasoineen keuhkosyövän ennuste on huono: 87 % näistä potilaista kuolee kuudessa kuukaudessa (22). Toisaalta 50 % potilaista, joilla luustometastaaseja ei ole, on elossa vähintään kuusi kuukautta keuhkosyövän toteamisesta. Gammakuvauksessa todettujen luustometastaasien ennusteellinen merkitys on riippumaton keuhkosyövän histologisesta tyypistä (23).

Koska luustometastaaseja esiintyy oireettomillakin keuhkosyöpäpotilailla ja koska niillä on ennusteellista merkitystä, on luuston gammakuvausta syytä käyttää apuna hoitoa suunniteltaessa (10,13). jos luustometastasointi todetaan, ei leikkaushoidosta pääsääntöisesti ole hyötyä toisaalta merkittävän komplikaatioriskin ja toisaalta luustometastasointiin liittyvän huonon ennusteen vuoksi (11). jos kuvauksessa todetaan luustometastaaseihin sopivia mutta epävarmoja muutoksia, on löydös
tomasti varmistettava jollakin muulla tavalla, ennen kuin potilas suljetaan pois mahdollisesti parantavasta hoidosta.

Koska huomattava osa keuhkosyöpäpotilaista hoidetaan palliatiivisesti, kuvaus ei ole perusteltu rutiinitutkimuksena kaikille heille (17). Keuhkosyövän toteamisvaiheessa tutkimus on näille potilaille perusteltu, jos potilaalla esiintyy oireita tai laboratoriolöydöksiä, jotka viittaavat luustometastasointiin (24). Luuston gammakuvauksella ei ole kliinistä merkitystä keuhkosyöpäpotilaiden rutiiniseurannassa.

LUUSTOMETASTAASIEN SEURANTA JA HOITOVASTEEN ARVIOINTI
Luuston gammakuvauksen merkittävin etu metastasoinnin seurannassa ja hoitovasteen arvioinnissa on sen suuri sensitiivisyys verrattuna röntgenkuvaukseen ja biokemiallisiin tutkimuksiin (25). jos luustometastasointia seurataan gammakuvauksilla, tulosta on verrattava aikaisempiin kuviin. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla jokin muu sairaus voi aiheuttaa patologisia kertymiä luustoon.
Hoitovasteen arviointia vaikeuttaa paranemisvaiheen alkuun liittyvä merkkiainekertymän korostuminen (flare phenomenon) (10,11,25). Tällöin saattaa tulla näkyviin myös muita, aiemmin näkymättömiä metastaaseja. Tällainen löydös esiintyy noin 75 %:lla potilaista, joilta röntgentutkimuksessa todetaan selvä hoitovaste (25). Tämä korostuminen voi kestää useita kuukausia, ja röntgentutkimuksissa se ilmenee uuden kortikaalisen luun kasvuna (10). Uusien kertymien toteaminen yli kuusi kuukautta hoidon alusta merkitsee taudin etenemistä. Potilailla, joilla tauti etenee hyvin nopeasti, voi paradoksaalisesti ilmetä patologisten kertymien heikkenemistä jopa häviämistä. Tämä johtuu voimakkaasta osteolyysistä metastaaseissa (25).

Merkkiainekertymän voimakkuuteen vaikuttavat useat kuvaustekniset seikat. Visuaalisessa tulkinnassa ei ole mahdollista havaita luotettavasti alle 40 %:n muutoksia (10). Siksi merkkiainekertymän voimakkuus on epävarma kriteeri luustometastasoinnin seurannassa. Merkkiainekertymien kvantitatiivisista analyyseistä on saatu lupaavia tuloksia, mutta niitä tietokonepohjaisia menetelmiä ei juuri ole rutiinikäytössä (10,26).

Tiedot luuston gammakuvauksen käytöstä murtumariskin osoittamiseen ovat toistaiseksi puutteellisia (9). Siksi pitkien luiden patologisten kertymien arvioinnissa on tässä suhteessa suositeltavampaa käyttää röntgenkuvausta.



Taulukko 4. Jatkotoimet luuston gammakuvauksen jälkeen epäiltäessä luustometastasointia
Röntgenkuvaus, mahdollisesti konventionelli tomografia

Tietokonetomografia

Luubiopsia

Magneettikuvaus

Kliininen seuranta


MUITA MAHDOLLISUUKSIA
SPECT-kuvausta on toistaiseksi hyödynnetty varsin vähän luustometastaasien diagnostiikassa (27). Kuitenkin se parantaa kuvien kontrastia ja siten syvempien kohteiden erottumista. Erityisesti selkärangan alueella saavutetaan näin parempi tarkkuus (28).
Yksi gammakuvauksen heikkouksista muihin kuvantamismenetelmiin verrattuna on heikko paikanerotuskyky. Löydöstä on usein suositeltavaa verrata röntgenkuvain. Siten voidaan tarkemmin yhdistää toiminnallinen ja anatominen tieto. Lähitulevaisuudessa, tietoverkkojen ja tietokonekapasiteetin lisääntyessä eri kuvantamismenetelmillä saadun informaation yhdistäminen yleistynee (29).

Yksittäiset tai muutoin epävarmat gammakuvauslöydökset tulisi varmistaa joko muilla kuvantamismenetelmillä tai luubiopsialla (taulukko 4). Biopsiaa ori kuitenkin vaikea saada oikeasta kohdasta, jollei patologinen muutos näy myös röntgenologisesti tai ole todettavissa makroskooppisesti leikkauksessa. Kertymä voidaan myös paikantaa biopsiaa varten gammakameran avulla joko ennen toimenpidettä (30) tai sen aikana (31).

Biokemiallisia menetelmiä käytetään laajalti syöpäpotilaiden seurantaan. Perinteisten epäspesifisten määritysten rinnalle on tullut uudempia ja spefisempiä. Esimerkiksi seerumin prostataspesifinen antigeeni on syrjäyttänyt happaman fosfataasin käytön. Luustometastasoinnin seurannassa päähuomio on kohdistunut toisaalta luun aineenvaihduntaa kuvaavien merkkiaineiden ja toisaalta kasvainmerkkiaineiden kehittämiseen (25). Biokemiallisten määritysten ongelmia ovat usein heikko spesifisyys ja sensitiivisyys, Kustannuksiltaan verestä tai virtsasta tehdyt määritykset ovat verrattain edullisia ja soveltuvat siten kliinisen seurannan tueksi.

Magneettikuvausta voidaan käyttää luustometastaasien osoittamiseen ja hoitovasteen seuraamiseen (15). Se soveltuu erityisesti runsaasti luuydintä sisältävien luiden ja selkäydinkanavan kuvantamiseen (15,32). Tutkimuksen avulla voidaan useimmissa tapauksissa erottaa toisistaan osteoporoottinen, traumaattinen ja maligni nikaman kompressiomurtuma (15). Kalliin hinnan ja niukan saatavuuden vuoksi magneettikuvaus rajoittuu kuitenkin vain ongelmatapauksiin.